Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进血管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

静脉颇高压（PH）是一种复杂的心肾传染病，其不同之处是肾血管推进力和静脉受压减小。 尽管最近在诊断和放射治疗方面取得了的拓展，但 PH 仍然是一种造成的传染病，再次会造成兼具颇高发病率的右心衰竭。PH 的流行病学不同之处是小静脉的结构重塑，这与内膜增厚、肌肉化和丛状病变的演化成有关。 自体 (BM) 引申的祖细胞核以及血管外面炎病灌注有利于静脉重塑的步骤。自体增生官能 (MPN)病变的 PH 发生率颇高于一般人群，并且在 MPN 病变之前捕捉到到因心血管传染病造成的颇高发病率。根据 WHO 临床分类，PH 分为五个类。 基于上述捕捉到，MPN 之外 PH 被归入为 WHO 第V 两组（较少学妖术研究），这是一个最主要的异质两组，包含不似乎的多因素功能。 MPN 包含真官能红细胞核剧增病 (PV)、原发官能血小板剧增病 (ET) 和原发官能自体脑膜炎 (MF)，其不同之处是早熟自细胞分裂核的慢官能减缓，而自体减缓表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的细胞分裂核特异官能涡轮的。在 MPN 之前，JAK2V617F 是 JAK2 之前的一种触发细胞分裂核特异官能，是最常捕捉到到的涡轮特异官能； 它已在超过 95% 的 PV 病变以及 50-60% 的 ET 和原发官能 MF 病变之前捕捉到到。 JAK2V617F 造成 JAK-STAT 通路的特异官能非依赖官能触发，造成早熟髓细胞核减缓。 MPN 病变常表现成静脉和动脉血管癌病。尤其是，与兼具其他涡轮特异官能的病变远比，兼具 JAK2V617F 的 MPN 病变标示成成更颇高的血管癌病发生率。然而，他的团队官能红血球与 PH 之前 JAK2V617F 的功能之外官能并未概述。 学妖术研究设计者思路： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 拓展之前的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 果蝇掩盖于慢官能脱水 (10% O2)，全肾匀浆而非分开细胞核上的 STAT3 甲状腺激素素质值得注意减小，表明 JAK-STAT 触发不太可能在慢官能脱水游离的 PH 之前发挥流行病学生理作用。为了概述 JAK2V617F 表达对 PH 发病功能的影响，该学妖术研究运用于了 Jak2V617F21 在掩盖于常氧或慢官能脱水后生物技术表达 Jak2V617F21 的雌官能果蝇。在常氧掩盖后，与 WT 同窝仔鼠远比，JAK2V617F 果蝇的红血球核和血小板计数值得注意更颇高，表明 JAK2V617F 果蝇的 MF 所发表型。JAK2V617F 果蝇表现成肾血管重构，伴随着慢官能脱水后肾血管外面游离白细胞核灌注减小。该学妖术研究月里学妖术研究了红血球细胞核他的团队，检测是否是通过 BM GameCube（BMT）促进了 PH 的拓展。将来自 JAK2V617F 果蝇或印证 WT 果蝇的NADPH BM 细胞核注射到经致命放射的受体 WT 果蝇之前，以便受体果蝇兼具 WT 肾。值得注意的是，与其他两组远比，响应慢官能脱水的 JAK2V617F-BMT 果蝇肾之前的弹官能蛋白酶活官能、游离白细胞核之外蛋白酶和蛋白酶受体以及特异官能值得注意增大。为了在静脉重塑之前对可携带 JAK2V617F 的 BM 引申红血球细胞核完成可视化和进一步并不一定，该学妖术研究通过将 JAK2V617F 果蝇与 CAG-EGFP 果蝇杂交产生了双生物技术果蝇（JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇或印证 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞核GameCube到经致死照射的 WT 果蝇之前。在 BMT 掩盖于慢官能脱水 3 都于，免疫染色标示成 GFP+ 细胞核在GameCube了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞核的 BMT 受体的静脉地区之前大量获取。 月里运用于不同分之一的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞核和没有 GFP BM 细胞核的 WT 的混合物完成了常规GameCube。在印证非常规两组之前，流式细胞核妖术标示成，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时远比，血液循环之前 CD45+ 细胞核内 GFP+ 细胞核风险评估的嵌合现象在 8 周时值得注意增大。 月里学妖术研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇的肾和血液循环之前分开成细胞核大部分，在 BMT 后 8 周兼具 1-19% 的嵌合现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇 Ly6G+ 游离白细胞核之前 GFP+ 细胞核的多于在肾之前值得注意颇高于血液循环之前，而 WT-GFP-BMT 果蝇在肾和血液循环之前的多于没有区别。为了概述可携带 JAK2V617F 的 BM 引申的游离白细胞核如何与 PH 拓展有本质的潜在功能，通过 RNA 测序在来自 BM、锥体血 (PB) 和肾的分选 Ly6G+ 细胞核之前对游离白细胞核的几个转变阶段完成了表型谱研究JAK2V617F 果蝇与 WT 果蝇的比较。基因集富集研究标示成，与 WT 果蝇远比，JAK2V617F 果蝇游离白细胞核转变的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 通路均调升。 为了学妖术研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控功能，研究了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞核系。与 JAK2+/+ 细胞核远比，JAK2V617F/+ 细胞核之前 STAT3 的甲状腺激素素质值得注意增大。该学妖术研究研究了 ALK1 的减缓是否是可以改善 JAK2V617F 果蝇之前慢官能脱水游离的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学减缓，明祚降低了慢官能脱水掩盖的 JAK2V617F 肾以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞核之前 Smad1/5/8 的甲状腺激素素质。为了概述 PH 之前 JAK2V617F 他的团队红血球的临床之外官能，该学妖术研究前瞻官能地招募了 PH 病变，并通过基因型特异官能定量 PCR 研究检查了 70 名 PH 病变之前 JAK2V617F 他的团队红血球的存活率 。不同寻常的是，我们推测 7.1% 的 PH 病变（n = 5）在锥体红血球核之前标示成 JAK2V617F 细胞分裂核特异官能，值得注意颇高于比率和官能别转换的印证受试者。这些数据表明，无论红细胞核计数或 PH 造成持续性如何，JAK2V617F 的他的团队红血球与该特异官能体可乙型肝炎之前 PH 的发生和拓展有关。 短文成处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.